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골다공증에 대한 Eucommia ulmoides Oliver의 이리도이드 배당체의 네트워크 약리학

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골다공증에 대한 Eucommia ulmoides Oliver의 이리도이드 배당체의 네트워크 약리학

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 7430 (2022) 이 기사 인용 2105 액세스 4 인용 지표 세부 정보 Eucommia ulmoides Oliver는 일반적으로 사용되는 전통 중국 의약품 중 하나입니다.

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 7430(2022) 이 기사 인용

2105 액세스

4 인용

측정항목 세부정보

Eucommia ulmoides Oliver는 골다공증 치료에 일반적으로 사용되는 전통 한약 중 하나이며, 이리도이드 배당체는 골다공증에 대한 활성 성분으로 간주됩니다. 본 연구는 네트워크 약리학과 분자 시뮬레이션을 통합하여 골다공증 치료에 사용되는 Eucommia ulmoides Oliver의 이리도이드 배당체의 화학적 구성 요소와 분자 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 합니다. 활성 이리도이드 배당체와 그 잠재적 표적은 텍스트 마이닝과 Swiss Target Prediction, TargetNet 데이터베이스 및 STITCH 데이터베이스에서 검색되었습니다. 동시에 골다공증과 관련된 표적을 검색하기 위해 DisGeNET, GeneCards 및 Therapeutic Target Database를 사용했습니다. 표적 간의 상호작용을 분석하기 위해 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 구축했습니다. 그런 다음 DAVID 생물정보학 자원과 R 3.6.3 프로젝트를 사용하여 유전자 온톨로지 농축 분석과 교토 백과사전 유전자 및 게놈 경로 분석을 수행했습니다. 또한 분자 도킹, 분자 역학 시뮬레이션 및 결합 자유 에너지 분석을 통해 활성 화합물과 잠재적 표적 간의 상호 작용을 조사했습니다. 결과는 총 12개의 이리도이드 배당체가 골다공증 치료에서 Eucommia ulmoides Oliver의 활성 이리도이드 배당체로 확인되었음을 보여주었습니다. 그 중 aucubin, reptoside, geniposide 및 ajugoside가 핵심 화합물이었습니다. 농축 분석 결과, Eucommia ulmoides Oliver의 이리도이드 배당체는 주로 PI3K-Akt 신호 전달 경로, MAPK 신호 전달 경로 및 에스트로겐 신호 전달 경로를 통해 골다공증을 예방하는 것으로 나타났습니다. 분자 도킹 결과는 12개의 이리도이드 배당체가 골다공증 치료에 중요한 역할을 하는 25개의 허브 표적 단백질과 우수한 결합 능력을 가지고 있음을 나타냅니다. 분자 역학 및 분자 역학 Poisson-Boltzmann 표면적 결과는 이러한 화합물이 시뮬레이션 중에 표적 단백질의 활성 부위에 안정적으로 결합하는 것으로 나타났습니다. 결론적으로, 우리의 연구는 골다공증 치료에 있어 Eucommia ulmoides Oliver의 이리도이드 배당체가 다성분, 다중 표적 및 다중 경로 메커니즘과 관련되어 골다공증 치료에 대한 새로운 제안과 이론적 뒷받침을 제공한다는 것을 입증했습니다.

골다공증(OP)은 낮은 뼈량과 뼈 미세구조의 악화를 특징으로 하는 만성 전염병으로, 뼈의 취약성과 골절 위험이 증가하고 사회에 큰 경제적 부담을 초래합니다1. OP의 병인은 내분비, 영양 상태, 유전적, 생리적, 면역 요인의 상호 작용을 포함하여 매우 복잡합니다2,3. 조골세포의 뼈 형성과 파골세포의 뼈 흡수 사이의 불균형이 OP4의 근본 원인입니다. OP의 치료는 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 혼합 스테로이드 수용체 작용제, RANKL에 대한 단일클론 항체, 부갑상선 호르몬 유사체 등을 포함한 약물 요법에 따라 달라집니다5. 이들 약물은 뼈 손실을 완화하고 임상 증상을 어느 정도 개선할 수 있지만, 낮은 내약성, 심각한 부작용 및 높은 비용으로 인해 장기적인 임상 적용에 한계가 있습니다6. 따라서 OP 치료를 위해 보다 안전하고 효과적이며 경제적인 약물을 개발하는 것은 큰 의미가 있습니다.

한의학(TCM)은 중국에서 오랜 역사를 가지고 있습니다. 좋은 치료 효과, 적은 부작용, 저렴한 가격 등의 장점으로 점점 더 대중화되고 있습니다7. 한의학 이론 체계에서 OP는 신장 기능 저하로 인한 골위축 또는 관절통 증후군으로 인식됩니다8. Eucommia ulmoides Oliver(EU)는 TCM에서 가장 중요한 영양 약재 중 하나입니다. EU는 효과적으로 뼈 손실을 예방하고, 뼈의 생체역학적 강도를 향상시키며, 소주골 미세구조의 악화를 방지하고 OP9,10,11을 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 현대 연구에서는 이리도이드 배당체가 EU12,13,14의 주요 약리학적 성분이라고 간주했습니다. 이리도이드 배당체가 뼈 재흡수 및 뼈 재형성에 주요 역할을 한다는 것을 보여주는 많은 연구가 있습니다. 이리도이드 배당체는 조골세포의 분화와 활성을 증가시키고, 뼈 형성을 촉진하며, 파골세포 생성을 억제하고, 파골세포 활성을 감소시키며, 뼈 흡수를 제한할 수 있습니다15. aucubin과 같은 것은 MG63 세포에서 조골세포 분화를 향상시킬 수 있습니다. Geniposide는 MC3T3-E1 세포의 증식과 분화를 유도할 수 있습니다. Catalpol은 파골세포 생성을 억제하고 파골세포 유래 뼈 흡수를 약화시킬 수 있습니다18. Asperuloside는 파골세포 분화를 억제하고 파골세포 수를 감소시킬 수 있습니다19. 모노트로페인은 조골세포의 형성을 촉진하고 조골세포에서 전염증성 사이토카인의 생성을 감소시킬 수 있습니다. Swertiamarin은 OPG의 발현 수준과 파골세포21의 활성을 크게 증가시킬 수 있습니다. 이러한 결과는 이리도이드 글리코시드가 OP에 대한 잠재적인 예방 및 치료 효과를 나타냄을 나타냅니다. 그러나 OP 치료에 있어 IGEU(Eucommia ulmoides Oliver)의 이리도이드 배당체의 화학적 성분 및 분자 메커니즘에 대한 연구는 거의 없습니다.

 0.4”, disconnected nodes in the network were hidden, and other parameters remained the default settings. Cytoscape 3.8.0 was used to construct and visualize the PPI network47. At the same time, we analyzed the PPI network using the plug-in of “Analyze Network” tool. Network topology analysis, which contains many topological parameters, was applied to network pharmacology, among which edgecount is the most important parameter48. The edgecount of a node refers to the number of other nodes that interact with it49. We selected the nodes with more than twice the median edgecount of all nodes to construct the hub PPI. The correlated targets in hub PPI were identified as the hub targets./p> 4.0 indicates certain binding activity, Total Score > 5.0 indicates good binding activity, while Total Score > 7.0 indicates strong binding activity56. PyMOL 2.4 (https://pymol.org) software was used to visualize the docking results57./p> 5.0 kJ/mol or < − 5.0 kJ/mol were considered to be the critical residues for ligand binding to protein65. The calculation results showed that Trp352 and Tyr335 in AKT1 had strong interactions with reptoside (Fig. 9A). Aucubin had the lowest interaction energy with Leu346. In addition, the binding energy of aucubin with Leu387, His524 and Leu525 were also low (Fig. 9B). The binding of geniposide to MAPK1 was mainly supported by the amino acids’ residues Leu156, Val39, Ile31, Lys54 and Asp111 (Fig. 9C). Analysis of MAPK3-ajugoside complex showed that Leu346, Leu387, His524, Leu525 and Glu353 energetically favor the binding of ajugoside (Fig. 9D). Overall, the identification of critical residues in these proteins facilitated the discovery of new selective inhibitors against OP-related targets./p>